２００８年夏、「トワイライトシンドローム」の恐怖が日本を襲う！ 人気ホラーアドベンチャーゲーム「トワイライトシンドローム」シリーズ最新作が発売されるのにあわせて、２本の劇場版映画が登場する。
映画『トワイライトシンドローム』２作品は“ゲーム”をキーワードとしつつ、ゲーム版とはまったく違う設定とストーリーで展開していく。
『トワイライトシンドローム デッドクルーズ』の舞台は船の上。リセットするたび違った死が訪れる、不条理な世界に投げ込まれた６人の若者が体験する恐怖と、極限状態の中で露わになる負の感情を、テンポよいアクションに乗せて描いていく。
主人公の春香を演じるのは『アヒルと鴨のコインロッカー』『ネガティブハッピー・チェーンソーエッヂ』などの若手実力派・関めぐみ。過酷な状況の中でも友人を思いやる毅然とした女性を凛々しく演じる。春香に思いを寄せ、彼女を支え続ける吾郎には、ドラマのほか、テレビ番組から生まれたグループ「羞恥心」のメンバーとしても大活躍の野久保直樹。まっすぐな優しさを持った青年を好演している。そのほか『水の花』『受験のシンデレラ』などの寺島咲、ドラマやグラビア、音楽でも活躍する仲村瑠璃亜、ドラマ「風魔の小次郎」主演の村井良大、グラビアやバラエティ、ドラマで活躍する福下恵美らが共演する。
プロデューサーは、監督として『リアル鬼ごっこ』を大ヒットさせた柴田一成。監督は映画美学校で一期生として学び『オトシモノ』などの監督作のほか、黒沢清監督作品『ドッペルゲンガー』の共同脚本などもてがける古澤健。自身、ゲームファンである古澤監督が、ゲーム好きならではのアイディアを盛り込み、いままでにないアクション・ホラーを完成させた。
春香（関めぐみ）は高校時代の友人を集め、６人で船旅にやって来た。吾郎（野久保直樹）は、高校時代から想いを寄せていた春香に告白しようと思っているがうまく切り出せない。そして内気な絵里（寺島咲）と、そんな絵里のことが気に入らず、高校のときからいじめていた優子（仲村瑠璃亜）の間には険悪な雰囲気が流れる。また、優子の彼氏の一平（村井良大）はモーションをかけてくる美知（福下恵美）にまんざらでもなさそうだ。
さまざまな思惑が交錯する船上で、春香は不思議な少女から携帯ゲーム機を渡される。そのゲームを手にした絵里は、ゲームの中で操作したことが現実に影響を及ぼすことに気が付く。面白がって操作をするうちに、船の中では異常な現象が起こり、優子が惨殺されてしまう。慌てた絵里がゲームをリセットすると優子は生き返るが、優子の恐怖の記憶はそのままに残っていた。
ゲーム好きの吾郎は、この異常な状況から逃れるためにゲームをクリアすることを提案する。優子、一平、美知はゲームをクリアしようと試み、吾郎は春香と一緒に姿の見えなくなった絵里を捜しにいく。
さまざまな恐怖が次々と襲い掛かる船内で、お互いの心の中に恨みや嫉妬が生まれてくる。果たして、春香たちはゲームをクリアし、この恐怖から逃れることができるのか？
